结直肠癌的治疗药物

阿瓦斯汀（贝伐单抗，Bevacizumab，Avastin）是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。贝伐单抗作为迁移性结肠直肠癌的一线治疗药物，能与血管内皮生长因子 （VEGF）结合，使其不能刺激血管生长 ，从而使肿瘤生长所需的血液、氧气和其他营养被阻断，最终实现抗癌的作用。阿瓦斯汀是通过中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的，是鼠抗体的基因工程改造版 ，在实验室中可被大量生产。阿瓦斯汀分子量大约为149，000道尔顿。阿瓦斯汀为无色透明、浅乳白色或灰棕色、pH值6.2的无菌液体。阿瓦斯汀有100mg和400mg两种规格，对应的体积为4ml和16ml（25mg/ml），不含防腐剂。

阿瓦斯汀说明书资料：

（注：阿瓦斯汀说明书资料是从英文说明书中翻译的一些主要信息，详细资料请参照实物药品说明书）

【药品名称】

通用名：贝伐单抗 Bevacizumab

商品名称：阿瓦斯汀Avastin

剂型：水剂。

【作用机制】Bevacizumab（商品名Avastin）是一种重组的人类单克隆IgG1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。阿瓦斯汀可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体（Flt-1和KDR）结合。在体外血管生成模型上，VEGF与其相应的受体结合可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在接种了结肠癌的裸（无胸腺）鼠模型上，使用阿瓦斯汀可减少微血管生成并抑制转移病灶进展。

【药理毒理】药物代谢动力学特性：静脉给药后，平均清除半衰期为20天（范围11-50天），预测达到稳态的时间为100天。

特殊人群：根据人群用药资料，没有发现稳态血药浓度与患者的年龄、性别之间有相关性。

与处方者有关的临床前安全资料，在兔子中使用超过两倍Avastin人类推荐剂量，出现致畸性。

目前无Avastin在人类和动物致癌性资料。

【药代动力学】阿瓦斯汀的药代动力学曲线，只检测其血清总浓度（即不区分游离的阿瓦斯汀和结合到VEGF配体上的阿瓦斯汀）。基于一定人群的药代动力学分析：491名患者接受1~20mg/Kg阿瓦斯汀，每周1次，每2周1次，或每3周1次，估计阿瓦斯汀的半衰期大约为20天（范围在11~50天）。达到稳态的时间预计为100天。采用剂量为10 mg/kg，每2周1次的阿瓦斯汀治疗时，其血清蓄积率为2.8。阿瓦斯汀的血清清除与患者的体重、性别和肿瘤负荷的不同而有所不同。通过体重较正后，男性较女性有较高的清除率（0.262 升/天 对。 0.207升/天）和较大的清除体积（3.25 升对2.66 升）。肿瘤负荷大的（大于或等于肿瘤体表面积中位值）患者较肿瘤负荷小的（小于肿瘤体表面积中位值）患者有较高的清除率（0.249升/天 对0.199升/天）。在一项813名患者参加的临床随机实验研究中，没有证据证明，在应用阿瓦斯汀时，相对于女性和肿瘤负荷小的患者，男性或肿瘤负荷大的患者的疗效差。临床疗效与阿瓦斯汀暴露量之间的关系目前还没有定论。

【阿瓦斯汀适应症】Avastin适用于联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌。

【禁忌症】目前不知Avastin的禁忌症。

【用法与用量】仅供静脉内使用。推荐剂量为5 mg/kg，每2周静脉注射1次直至疾病进展。Avastin应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。Avastin 需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。Avastin不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。

【阿瓦斯� �不良反应】最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。

最常见的严重不良反应（NCI-CTC 3-4级 ）为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。

【注意事项】

●胃肠穿孔：伤口愈合并发症使用阿瓦斯汀可并发胃肠道穿孔和伤口开裂，有时甚至是致命的。胃肠穿孔，有时伴有腹腔内脓肿，可发生在应用阿瓦斯汀的全过程（但和使用时间的长短没有相关性）。阿瓦斯汀和IFL静推的化疗联用时，胃肠穿孔的发生率为2%。

如果患者在应用阿瓦斯汀的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那阿瓦斯汀应永久停用。为了避免阿瓦斯汀治疗影响伤口愈合/伤口开裂，在应用阿瓦斯汀治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。

●出血：在应用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌患者中出现出血，在一个小型的采用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌研究中发现，病理组织学为鳞癌的严重或致命出血发生率为31%，而腺癌的发生率仅为4%，但单独采用化疗的无一例发生。近期发生过出血的患者不应接受阿瓦斯汀治疗。

●免疫原性：作为一种治疗用的蛋白质，必然存在潜在的免疫原性。在接受阿瓦斯汀治疗的患者中抗体的发生率目前还没有充分的结论。500名接受阿瓦斯汀治疗的患者的血清中，采用酶联免疫吸附法检测，没有高滴度的抗阿瓦斯汀抗体存在。

●血压监测：在接受阿瓦斯汀治疗期间，应每2~3周监测其血压。如果出现高血压的患者应更加频繁监测其血压。由于接受阿瓦斯汀治疗而诱发或加重高血压而停药的患者，应继续定期监测其血压。

●实验室检查：接受阿瓦斯汀治疗的患者应进行系统的尿液检查以监测是否诱发或加重蛋白尿。患者出现2+或更严重的蛋白尿时应检查24小时尿做进一步评价。

【 规 格】：单个100 mg包装：含有一瓶4ml的Bevacizumab。（25 mg/ml）。 NDC 50242-060-01 606

单个400 mg包装：含有一瓶16ml的Bevacizumab。（25 mg/ml）。 NDC 50242-0

【 贮藏 】Avastin必须储存在原包装内，冷藏于2～8℃ ，避光保存。不能冷冻，不能摇动。

【生产商】：基因泰克（Genentech）

警告

胃肠穿孔/伤口愈合并发症使用阿瓦斯汀可并发胃肠道穿孔和伤口开裂，有时甚至是致命的。胃肠穿孔，有时伴有腹腔内脓肿，可发生在应用阿瓦斯汀的全过程（但和使用时间的长短没有相关性）。阿瓦斯汀和IFL静推的化疗联用时，胃肠穿孔的发生率为2%。根据报道，典型的表现为腹痛，伴有便秘或呕吐等症状。在应用阿瓦斯汀的过程中，如果患者出现腹痛，应考虑胃肠穿孔的诊断。

如果患者在应用阿瓦斯汀的过程中出现胃肠穿孔或需要医疗干预的伤口开裂，那阿瓦斯汀应永久停用。为了避免阿瓦斯汀治疗影响伤口愈合/伤口开裂，在应用阿瓦斯汀治疗结束后要间隔多长时间再进行选择性手术，目前还没有定论。（见警告：“胃肠穿孔/伤口开裂综合症”和“剂量和用法：剂量调整”）

出血

严重的出血，有时是致命的。在应用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌患者中出现出血，在一个小型的采用阿瓦斯汀和化疗联合治疗非小细胞肺癌研究中发现，病理组织学为鳞癌的严重或致命出血发生率为31%，而腺癌的发生率仅为4%，但单独采用化疗的无一例发生。近期发生过出血的患者不 应接受阿瓦斯汀治疗。（见警告：“出血”和“剂量和用法：剂量调整”）。

特殊人群

人口统计分析数据提示：无需因为患者的年龄或性别做剂量调整。

肾功能受损患者：目前还没有阿瓦斯汀在肾损害患者中的药代动力学研究。

肝功不全患者：目前还没有阿瓦斯汀在肝功不全患者中的药代动力学研究。

阿瓦斯汀临床研究

有两个随机的临床研究用于评价阿瓦斯汀联合以5-Fu为基础的化疗在治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。

阿瓦斯汀联合IFL方案静脉推注。

研究1是一个双盲、随机的临床研究，用于评价阿瓦斯汀做为转移性结直肠癌的一线治疗。病人随机分配到三个组：第1组为IFL静推+安慰剂（伊利替康125 mg/m2静推，5-氟脲嘧啶 500 mg/m2静推，四氢叶酸钙20 mg/m2静推，每周1次，连用4周，6周为1周期）；第2组为IFL静推+阿瓦斯汀（5 mg/kg每2周1次）；第3组为5-FU/LV+阿瓦斯汀（5 mg/kg每2周1次）。预先决定，当IFL静推+阿瓦斯汀方案的毒性被评价为可以接受时，第3组的入组即中止。813名患者被随机分配到第1组和第2组，中位年龄是60岁，40%为女性，79%是高加索人，57%的患者ECOG评分为0分，21%原发于直肠，28%接受过辅助化疗，56%患者的主要病变部位位于腹外，38%患者的主要病变部位在肝脏。各研究组之间患者的各项特性基本是相似的。首要的研究终点是总生存期。

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